二零零四年，演员方慧的演艺生涯正式拉开帷幕，她在导演林兵执导的电影作品《好好活着》中担纲领衔主演，由此步入公众视野。两年后，即二零零六年，她参与了由高露、果静林联袂主演的年代战争题材电视剧《那时花开》，在其中贡献了精彩的演出；同年九月，她又在人物传记剧《朱老四和他的儿女们》中成功塑造了吉林省“十大感动人物”朱玉林的女儿朱小凤一角，展现了其塑造真实人物的能力。此外，在同一年度里，方慧还出演了由朱传光执导的青春校园剧《谈谈心恋恋爱》，饰演了剧中男主角刘得华的同学肖芳，进一步丰富了其早期的表演履历。时间来到二零零八年，她在夏雨、郭京飞、傅淼共同主演的IT商战悬疑剧《防火墙5788》中饰演了名为定春的角色，尝试了悬疑题材的表演。次年，即二零零九年，方慧的演艺事业取得了新的突破，她在廖凡、李晨主演的抗战剧《生死线》中饰演了人物唐真，这个角色经历了从清纯文静的女学生到坚毅果敢的铁血女战士的巨大性格转变，其富有层次的表演给观众留下了深刻印象；同样是在这一年，她参演了由张国强、王雅捷主演的青春军旅剧《我们队伍向太阳》，凭借饰演性格爽朗、颇具男孩气的“假小子”不男一角而广受关注，逐渐被广大观众所熟知。
二零一零年一月，她于王建为执导的抗战传奇题材电视剧《神鹤》中出演了芦花这一角色；同年，在由刘晓庆、金铭与叶童共同主演的电影作品《让爱回家》里，她诠释了身世坎坷、处境艰难的聋哑女囚犯白小毛。进入二零一一年，在纪念辛亥革命百年的史诗献礼剧《枪炮侯》中，她塑造了朴实勤劳的晒盐姑娘“烟”的形象；同年十月，在叶璇、李东学领衔主演的民国女性史诗剧《第九个寡妇》里，她饰演了性格大方温婉、持家贤惠能干的浣纱女，这位被称为“江南第一美女”的寡妇李秀梅给观众留下了深刻印象；也是在这一年，她前往柬埔寨参与拍摄电影《吴哥的微笑》，在片中扮演一位在当地水上小学任教的女教师芳草。二零一二年，她参演了由黄渤、高虎与童瑶主演的另类风格抗战喜剧《民兵葛二蛋》，并在剧中不惜扮丑，生动演绎了性格犀利的底层女性角色苗子；同年，在于小伟和傅淼主演的都市言情剧《一生只爱你》中，她饰演了女主角石小青的私生女引弟子。《一生只爱》同样呈现了引弟子这一人物。二零一三年七月，在智磊执导的剧情电影《阵痛》中，她担纲女一号；同年，在唐明智执导的文艺电影《安妮和安东尼》里，她饰演了名为安妮的角色。二零一四年四月，她与浦蒲、李雯雯联合主演的惊悚悬疑电影《整形师·脸》正式杀青，她在片中饰演身份神秘、行为莫测的助手韩真。《整形师》也记录了韩真这一角色的演绎。
二零一五年，演员方慧在导演祝东宁所执导的纯情励志轻喜剧《变身花美男》中，成功塑造了夏江楠这一角色，她将这位性格温柔善良、学习成绩优异的女孩形象演绎得生动而贴切。同年，她进一步拓展了演艺事业，与王紫逸、张宁江、宣言等演员共同领衔主演了一部青春励志军旅题材电视剧《热血尖兵》，在剧中她饰演了敖晓岚一角，作为剧中人物司马战歌的坚定伙伴与铁杆朋友，展现了角色特有的义气与活力。到了二零一九年十月二十一日，方慧参演的又一部作品，即科幻元素与爱情轻喜剧风格相结合的剧集《我的机器人男友》正式与观众见面。此后，在二零二四年十月二日，她参演的另一部电视剧作品《日光之城》也如期播出，持续为观众带来新的观看体验。
2011年，演员方慧与刘天佐正式登记结婚，携手步入婚姻殿堂。两人曾是中央戏剧学院的同窗，早在大学求学期间便已相识相恋，建立起深厚的感情基础。他们的缘分不仅限于校园与生活，更延伸至共同的演艺事业之中，曾共同参演《生死线》等多部影视作品，在镜头前默契配合，成为业内公认的搭档。无论是从同窗情谊发展为人生伴侣，还是在艺术道路上的彼此扶持，方慧及其丈夫刘天佐的关系始终备受外界关注与祝福。
方慧在电视剧《生死线》中的精彩演绎，获得了观众们的高度认可，被普遍评价为“所塑造的角色形象最为贴近原著小说的精髓”。正是通过参与这部作品的拍摄，她实现了个人演技上的显著突破与飞跃，从而为自己开辟了全新的演艺道路，开始有能力并有意愿去挑战那些内心层次更为丰富、性格构成更加复杂的角色类型。在《生死线》的拍摄过程中，方慧所饰演的人物经常需要手持重型机枪与敌人对抗，动作戏份既繁重又艰苦，然而在整个拍摄周期里，她从未有过任何怨言，始终以高度的专业精神和坚韧的意志投入工作，其敬业态度赢得了整个剧组的由衷敬佩，并被同事们一致推举为“剧组中最能吃苦的女演员”。