一九九一年，高一玮首次担纲主演，出演了由何平导演执导的电影作品《双旗镇刀客》，由此开启了他的演艺生涯。到了一九九七年，他主演了一部军旅题材电视剧《军中厨星》，展现了其在正剧领域的表演潜力。二零零一年，他参演了著名导演康洪雷执导的《激情燃烧的岁月》，进一步积累了表演经验。二零零五年，在言情剧《情归》中，高一玮饰演了名为“赵大光”的角色，这个人物是一名普通的工厂面包车司机，在剧中看似平凡无奇，但演员恰恰通过一系列贴近生活、细腻入微的日常琐事，生动地刻画出了他与两位女性之间复杂而真实的情感纠葛，给观众留下了深刻印象。次年，即二零零六年，他主演了剧情片《金沟情仇记 》。二零零八年，他挑大梁出演了灾难题材影片《文化战车》。进入二零一零年，高一玮主演了电视剧《爱就爱到底》。二零一三年，他再次担任主演，出演了电视剧《舞乐传奇》。二零一七年，他主演的电视剧《富滇风云》与观众见面。二零二零年十二月二十七日，他参演的战争剧《跨过鸭绿江》在中央电视台综合频道（CCTV1）正式播出。二零二三年十月十二日，由他主演的一部古装甜宠剧《相思蛊里烬相思》在芒果TV平台实现了全网独家播映。 二零二四年十一月五日，高一玮参演的一部历史题材剧集《西北岁月》于中央电视台综合频道（CCTV-1）播出；随后在十二月二日，他参演的另一部电视剧《天下同心》接档于同一频道播出。二零二五年一月六日，由他主演的电视剧《大宋有奇案》在腾讯视频平台进行全网独家播放；同年七月八日，他参演的电视剧《贤婿》也如期播出。十月二十八日，高一玮以特邀出演的身份参与拍摄的全国首部援疆题材短剧《爱在博尔塔拉》在博尔塔拉蒙古自治州的赛里木湖正式举行开机仪式。
高一玮是一位相当出色的演员，他的表演风格质朴而自然，在塑造角色方面展现出很强的功力。尤其值得称道的是，在拍摄周期紧张、任务繁重的情况下，他经常需要连续工作十多个小时，却始终保持着高度的敬业精神与专注态度。能够在如此高强度的工作节奏中稳定完成大量戏份，不仅体现了他过硬的专业能力，也充分展现了其对表演事业的认真与投入。