一九八零年，她正式开启了属于自己的歌唱生涯。三年后，即一九八三年，她发表了个人歌曲《邂逅》，这首作品成功打入新加坡龙虎榜，并取得了第四名的优异成绩，由此开始受到众多媒体的广泛关注与报道；也正是在同一年，她与几位高中同学共同组建了名为“地下铁合唱团”的音乐团体，随后在该校的学校礼堂成功举办了首场作品发表会，迈出了团体演出的第一步。进入一九八四年，她的音乐活动拓展至马来西亚，参与了群星合辑《明天21》与《海蝶逐日》的发行工作，进一步扩大了在乐坛的影响力。时间来到一九八五年，由“地下铁合唱团”倾力打造的专辑《星空下》正式在马来西亚出版发行，这标志着该乐团的音乐作品首次以实体专辑的形式面世，成为其发展历程中的一个重要里程碑。
一九八五年，巫启贤在马来西亚推出了首张个人国语专辑《心情》，这张专辑成功登上了当地排行榜的冠军位置，然而他的个人生活却并未因此改善，依然处于经济拮据的窘境之中。为了承担家庭生计，他不得不奔波于各个酒吧之间进行赶场演唱，同时也在录音室及各类秀场担任和音工作；在此期间，他曾先后为苏芮、方芳芳、潘安邦、郑吟秋、秦汉等多位知名歌手配唱和声。来到一九八六年，他在马来西亚发行了另一张国语专辑《何必孤独》。同年，他与刘文正正式签约，并计划前往台湾发展发行唱片，可惜该专辑在台湾遭到了唱片公司的拒绝，未能顺利出版。一九八七年，巫启贤在马来西亚再度推出国语专辑《唱不完的情歌》，并又一次前往台湾尝试发片，结果依然被当地的唱片公司拒绝发行。同一年内，他还在马来西亚发行了专辑国语《等》，并第三度前往台湾寻求发行机会，却依旧未能成功。此外，同年他也在马来西亚发行了国语专辑《年轻的心》。直至一九八八年，他才首次实现在台湾和马来西亚两地同步发行国语专辑《你是我的唯一》，这张专辑的同名主打曲目也由此奠定了巫启贤独具特色的歌曲风格。一九八九年，他在马来西亚发行了国语专辑《爱是一种伤害（奇迹）》。随后，专辑《何必孤独》得以在台湾正式发行。同年，他还在马来西亚和台湾两地同步推出了国语专辑《为了你》以及个人首张粤语专辑《浪子心声》。一九九一年，巫启贤在台湾和马来西亚两地同时发行了国语专辑《伤心的人更伤心》和《是否你曾偷偷的哭》。一九九二年，他继续发行了国语专辑《回到自己身边》。同年，他与飞鹰公司的合约期满且未续约，转而正式加盟了EMI唱片公司。
一九九三年，歌手相继推出了国语专辑《红尘来去一场梦》与《等你等到我心痛》，开启了其音乐事业的新阶段。进入一九九四年，他继续活跃于乐坛，发行了国语专辑《太傻 情歌回顾展》和《爱情傀儡》，同时还推出了一张粤语专辑《心酸的情歌》，进一步拓展了音乐版图；在同一年度，其演唱的歌曲《太傻》荣获一九九四年度十大劲歌金曲颁奖典礼最受欢迎普通话歌曲银奖，获得了业界的重要肯定；此外，他还赢得了Channel [V]美国排行榜亚洲杰出创作歌手奖，彰显了其跨区域的音乐影响力。一九九五年，他持续发力，发行了国语专辑《凑热闹》和《爱那么重》，并同步推出了粤语专辑《有心》。也是在这一年，他跨界出演电影《慈云山十三太保》并担任男主角，由此正式踏入影视领域，凭借在此片中的出色演绎，他成功摘得第15届香港电影金像奖最佳新人奖，获得了影坛的认可。一九九六年是其音乐产出极为丰富的一年，他发行了国语专辑《思念谁》和《我感觉不到你》，粤语专辑《风中有你》与《因为你》，以及一张精选辑《巫启贤的傻情歌精选辑》。其中，专辑《我感觉不到你》为他赢得了第8届台湾金曲奖世界华人作品奖最佳男演唱人奖，标志着其演唱实力获得了华语乐坛的高度评价。同年，他在香港红勘体育馆隆重举办了名为“风中有情”的个人演唱会，取得了热烈的反响。一九九七年一月，他在台北国父纪念馆举行了个人在台湾的首场演唱会“梦与现实”，完成了其演艺生涯中的一个重要里程碑。他还与被誉为日本“新音乐女王”的松任谷由实进行了首次合作，推出了个人首张日文单曲《愿》（如果这是你的心愿），尝试了国际化的音乐探索。此外，这一年他也发行了国语专辑《贤言贤语》。一九九八年，他继续推出国语专辑《启贤留文正》和《我是你的》。在影视方面，他出演了由著名导演林岭东执导的《极度重犯》，在片中饰演一名政治部指挥官，同时还参演了电视剧《龙堂》，进一步丰富了其表演经历。同年，他在马来西亚举行了个人首场演唱会，然而，拥有马来西亚国籍的他，因未申请工作许可而在台南某PUB演唱遭到检举查获，这一事件导致台湾当局对其作出了禁止入境五年的处罚，使其在台湾的演艺活动被迫中断，事业受到了不小的阻碍。一九九九年，他发行了国语专辑《寻贤启事》。转机出现在二零零零年，他选择加盟吴宗宪创办的唱片制作公司ALFA MUSIC，这一举措终于使他得以重返台湾市场发展，并开始涉足电视领域，主持各类节目。二零零一年，他发行了国语专辑《感动》。二零零二年，继续推出了国语专辑《都是路弯弯》。二零零三年，他担任了“音熊音乐”的音乐总监一职，涉足音乐幕后制作。同年三月二十二日，他在新加坡新达城举行了个人在新加坡的第一次演唱会。此外，他在这一年发行了国语专辑《我的新谣时代》。同年十一月，他参演了春禾剧团制作的舞台剧《爱情有什么道理》，凭借在剧中的亮眼表现，他成功签约了艾迪贝尔公司。二零零四年七月一日，他与内地公司YYYD正式签约，开启了在内地市场的发展。二零零五年十月二十九日，他在上海举办了中国巡回演唱会的首场演出，重新开启了大型巡演的旅程。
在2006年，巫启贤曾受邀担任热门选秀节目《超级女声》杭州赛区的评委工作。随后于2007年1月3日，他亮相江苏卫视，参与了《名师高徒》节目的录制。同年5月13日，他又积极投身于江苏卫视举办的《绝对唱响》节目的大型海选活动之中。到了10月6日，巫启贤在新加坡博览中心成功举办了一场规模盛大的个人演唱会，获得了观众的热烈反响。2008年，他的事业版图扩展至影视领域，参演了电影《两个人的房间》。次年，即2009年，他推出了一张精心制作的翻唱专辑《好经典》，并于12月13日在上海隆重举行了名为“奔驰人生”的个人演唱会。2011年，他与歌手邰正宵携手，在香港著名的红磡体育馆共同举办了“爱在燃烧的日子演唱会”，现场气氛十分热烈。2012年12月1日，他在上海市长宁区国际体操中心带来了“那些年，我们一起唱情歌”主题演唱会，与歌迷一同重温经典。2013年7月7日，巫启贤以评委身份加入了TVB的《星梦传奇》节目。2014年6月，他发行了《Back To Innocence 重回巫启贤演唱会现场录音》全纪录DVD，并正式宣布与英皇娱乐集团签约，开启了新的合作阶段；自同年7月起，他与茜拉合作，共同启动了“爱的狂飙”巡回演唱会。2015年12月，他在台北国际会议中心举办了别具意义的“启贤留文正”演唱会。2017年5月29日至2018年9月期间，他展开了名为“爱的太傻”的巡回演唱会，首场演出在马来西亚槟城举行。2022年4月14日，他发布了全新单曲《永不弃绝的情书》。2024年8月4日，在其“红尘来去梦太傻”全球巡回演唱会的怀化站上，巫启贤倾情演唱了包括《太傻》《红尘来去一场梦》《特别的爱给特别的你》《想着你的感觉》在内的二十余首经典歌曲，引发了全场共鸣。随后于9月16日，他继续开启了该全球巡演的浙江湖州站，为更多地区的歌迷带来精彩的音乐盛宴。
一九九零年，歌手巫启贤在一次工作场合中结识了模特彭美君，两人由此展开交往，并最终在二零零年携手步入婚姻殿堂。结婚之后，彭美君先后为巫启贤诞下两名女儿，夫妇二人为她们分别取名为巫咏欢与巫咏乐，共同组建起温馨的四口之家。在家庭生活之外，巫启贤也持续活跃于演艺事业，并曾拍摄过多组个人写真照片，记录下其在舞台与生活中的不同面貌。
巫启贤的歌曲往往随着时光沉淀而愈发醇厚动人，其旋律总萦绕着淡淡的忧伤，歌词则写得细腻而精准，在恰到好处的分寸间，让人深深体会到那份绵长的牵挂与无奈的不舍，连同那些无处躲藏的过往记忆，都在他略带沧桑的嗓音中逐渐浮现得清晰真切。不可否认，他的歌声充满了感性的色彩，常常徘徊在爱与不爱的微妙边界之上，然而正是这种倾注，使得他在演唱中融入了极为丰富的情感层次与个人对生活的深刻领悟，从而让每首作品都承载着真切的生命痕迹与时光温度。